解放军总医院韩为东教授团队最新研究成果登陆JCO杂志—地西他滨联合PD-1抗体治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤完全缓解率突破历史性新高
2019年5月2日/医麦客 eMedClub/--2019年5月1日，《J Clin Oncol》(JCO，影响因子26.303)在线发表了由解放军总医院韩为东教授发起的一项单中心、开放性、双臂、II期临床研究（Addition of Low-Dose Decitabine to Anti–PD-1 Antibody Camrelizumabin Relapsed/Refractory Classical Hodgkin Lymphoma）。
该研究结果显示，相对于PD-1抗体单药，DNA去甲基化药物—低剂量地西他滨的加入能够显著提高PD-1抗体治疗复发难治性霍奇金淋巴瘤（R/R CHL）的完全缓解率（PD-1抗体单药vs地西他滨联合PD-1抗体：32% vs 71%）；同时亦能逆转PD-1抗体耐药，再次获得28%的CR率。
本文通讯作者为韩为东教授，共同第一作者为聂晶副教授，刘洋副主任医师，王春萌医师。患者招募由解放军总医院生物治疗病区杨清明主诊医师主要负责。该研究用药PD-1抗体--卡瑞利珠单抗由江苏恒瑞公司免费提供；地西他滨由正大天晴公司提供赠药。
【研究背景】
CHL是淋巴瘤中相对少见的瘤种，然而因其是青少年人群中常见的肿瘤而越来越受到医学界及社会的广泛关注。R/R CHL患者通常接受大剂量化疗联合自体造血干细胞移植，但是再次复发率高，总生存时间短，且存在严重的治疗相关毒副反应。CD30单抗（Brentuximab vedotin, SGN35）的出现为ASCT失败的患者带来75%的客观缓解率，然而中位缓解时间仅为6.7个月。另外在我国，相当比例的患者无法耐受ASCT相关的毒副反应或难以承担移植所需的高昂治疗费用，且CD30单抗购药渠道困难。因此，针对R/R CHL，新型治疗方案的探寻具有重要临床意义。
HRS肿瘤细胞中存在染色体9p24.1的异常扩增致使PD-L1/L2过度表达的特征促使PD-1抗体治疗R/R CHL具有较高临床缓解率，因而2017年PD-1抗体nivolumab与pembrolizumab先后被美国FDA及欧盟EMA批准上市用于治疗ASCT与CD30单抗失败或难治性的霍奇金淋巴瘤或者三线治疗失败患者。尽管PD-1抗体在R/R CHL中取得高达65%-87%的客观反应率，仅有17-29%的患者可获得完全缓解。而且，部分患者会出现肿瘤复发，中位无进展生存期约1年。如何提高PD-1抗体的完全缓解率及抗瘤持久性是霍奇金淋巴瘤治疗的重要临床问题。
DNA去甲基化药物—地西他滨，临床上广泛应用于骨髓异常综合征、急性髓系白血病等血液系统肿瘤的治疗。研究表明，低剂量地西他滨能够提高肿瘤免疫原性，促进T细胞活化与增殖，增强机体抗肿瘤免疫应答。因此理论上，去甲基化药物地西他滨与PD-1抗体联合使用，具有协同作用，可提高机体对肿瘤的免疫监视效能。
【研究方案】
该研究自2017年1月1日至2018年7月10日，在解放军总医院生物治疗病区共入组86例二线以上治疗方案失败的R/R CHL患者。对于前期未接受过PD-1抗体治疗的患者（Cohort 1），以1:2比例随机入组卡瑞利珠单抗[200mg，day 1］单药组与地西他滨[10mg/d, days 1-5]+卡瑞利珠单抗[200mg，day 8］联合组，每3周一疗程。PD-1抗体治疗失败的患者直接入组联合组（Cohort 2）。患者在治疗期间出现疾病进展及不可耐受的毒副反应即出组，CR持续满1年可停止治疗。该研究主要疗效终点为CR率，安全终点为AEs，评价标准分别为2014 Lugano classification 与CTCAE4.0。
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【研究结果】
截至2019年2月15日，86例患者中位治疗周期12疗程，中位随访时间14.9个月，一半以上患者仍在接受治疗（图1）。
（图1）
研究结果显示：对既往未接受PD-1抗体治疗的R/R CHL患者（Cohort 1），卡瑞利珠单药组与地西他滨+卡瑞利珠联合组的ORR无明显统计学差异（单药组vs联合组：90% vs 95%），然而联合组的CR率显著提高（单药组vs联合组：32% vs 71%），亚组分析亦提示联合组CR率的获得占绝对优势（1、既往≥3线治疗： 27% vs 67%；2、ASCT治疗失败：20% vs 80%；3、既往≥10周期化疗：33% vs 65%）。而对PD-1抗体治疗失败的患者（Cohort 2），地西他滨与卡瑞利珠的联合应用再次获得52%的ORR以及28%的CR率。
在Cohort 1组，所有的患者都出现了肿瘤的缩小（图2），首次获得CR的时间联合组（2.85个月）早于单药组（5.67个月），截至投稿时间，单药组已有67%出现疾病进展，而联合组仅为8%（图3）。
虽然两组患者中位DOR及PFS尚未获得，但在6个月时联合组的DOR率及PFS率均远高于单药组（图4）。对于Cohort 2的患者，地西他滨与卡瑞利珠的联合使用亦获得较长反应时间。
（图2）（图3）（图4）
典型病例：
1）男性，19岁，诊断CHL 3年；
2）既往曾行10疗程三线方案化疗以及ASCT，属于原发难治性疾病；
3）入组行4疗程地西他滨+卡瑞利珠单抗治疗后病灶消失，获得CR。
治疗前 4疗程联合方案后
（图5）
该研究最常见的不良反应为血管瘤及白细胞减低，免疫相关不良反应包括皮疹、肺炎、甲状腺炎以及肠炎等。未出现致死性不良反应，联合组毒副反应无明显加强。
【研究意义】
地西他滨与PD-1抗体的联合应用弥补了PD-1抗体单药治疗R/R CHL低CR率的不足，为晚期包括PD-1抗体治疗失败的CHL 患者提供了一种治疗选择甚至是生存希望。联合方案的超高CR率以及良好的安全性有希望成为复发难治性CHL患者治疗方案的首选。接下来多中心的开展以及长生存期的观察寄期望与传统治疗--ASCT相媲美，甚至出现取代之势，造福更多CHL患者，尤其使青少年患者回归正常健康生活。
【专家简介】
韩为东教授
韩为东，解放军总医院分子免疫学研究室主任，医学博士，教授，临床肿瘤学博士研究生导师，首都科技创新领军人才。主要从事肿瘤免疫治疗、干细胞生物学与临床研究。先后承担科技部重大专项1项，973课题2项，863项目3项，国家自然基金重点项目2项、面上项目6项，北京市生物技术前沿项目1项，获得企业投资3项，4项临床治疗技术企业转让。获得国家发明专利15项。主编专著3部。近5年以第一作者或通讯作者发表SCI论文130余篇，累计影响因子600余分。参与获得省部级二等奖以上4项。2012年创建了解放军总医院首个生物治疗转化医学病区并担任首任主任，在国内率先建立了“前店后厂”的转化医学模式。2015年，成立了中国研究型医院生物治疗学专业委员会，并担任首届主任委员。